Mikrofluidische Kartuschen und Aktive Flüssigkeitssteuerung für In-vitro-Diagnostik

Vor nicht allzu langer Zeit waren molekulare Analysen nur in Zentrallabors verfügbar. Für jeden medizinischen Test wurden die Patientenproben in das Zentrallabor transportiert. Dort führte hochqualifiziertes Personal die Probenanalyse an großen Laborgeräten durch. Der Transport der Proben kostet Zeit und Energie, die Analyse der Proben erfordert Fachwissen und viel Zeit sowie einen eigenen Laborraum. Und in der Zwischenzeit warten Patienten auf die richtige Behandlung.

Heute kann ein zunehmender Teil der medizinischen Tests beim Hausarzt durchgeführt werden, da die Analysegeräte viel kompakter sind. Darüber hinaus verringern automatisierte Testgeräte den Zeitaufwand und erfordern viel weniger Schulung. Das spart Zeit bei der Diagnose und senkt die Kosten für die Durchführung der molekularen Analysen. Um noch einen Schritt weiter zu gehen, ermöglichen die jüngsten technologischen Innovationen den Bau von molekularen Testgeräten, die so klein und leicht zu transportieren sind, dass sogar Tests vor Ort und zu Hause für bestimmte Analysen möglich sind. Dies bedeutet noch wirksamere Behandlungen dank schneller Diagnosen und rechtzeitiger Gesundheitsmaßnahmen.

In diesem Artikel werden wir die mikrofluidischen und fluidtechnischen Innovationen vorstellen, die Point-of-Need-Tests (PoNT) und Point-of-Care-Tests (PoCT) Realität werden lassen. Wir werden die Ansätze der aktiven Flusskontrolle näher erläutern und zwei Beispiele für Fluidkontrollsysteme vorstellen, die auf der Expertise von memetis basieren. Wir werden das Thema Mikrofabrikationstechniken nicht behandeln, verweisen Sie aber bei Bedarf gerne an unsere Partner.

Schlüsseltechnologie: Fortschrittliche mikrofluidische Systeme

Die Miniaturisierung und Automatisierung von Molekulartests wurde weitgehend durch Fortschritte in der Mikrofluidik vorangetrieben. Ein ausgeklügeltes mikrofluidisches Gerät kann viele fluidische und molekulare Aktivitäten beinhalten und ermöglicht so die Miniaturisierung von diagnostischen Tests und deren Durchführung auf einer einzigen fluidischen Komponente. Solche mikrofluidischen Geräte werden manchmal auch als Lab-on-Chip-Geräte bezeichnet. Dies liegt daran, dass alle chemischen, biologischen und physikalischen Prozesse, die normalerweise in einem Labor durchgeführt werden, auf einem einzigen integrierten mikrofluidischen System ablaufen.

Um alle diagnostischen Laborprozesse in das mikrofluidische Format zu bringen, benötigt ein mikrofluidisches Gerät ein Netzwerk von Mikrokanälen, Kammern und (in vielen Fällen) Ventilen. Je nach Komplexität der mikrofluidischen Strukturen und der Prinzipien des Flüssigkeitstransports können drei Hauptuntertypen von mikrofluidischen Geräten unterschieden werden:

Die zunehmende Komplexität der mikrofluidischen Strukturen und die Verwendung aktiver Fluid control Elemente ermöglichen komplizierte Flüssigkeitsverteilung, die früher nicht automatisiert werden konnten. Beispiele hierfür sind die zeitgesteuerte Zuführung von Reagenzien, die präzise Steuerung von Flüssigkeiten zum Mischen, die Einleitung und das Anhalten des Flüssigkeitsstroms zu bestimmten Zeitpunkten für eine Sensormessung oder Bildgebung. Die Implementierung solcher Fluidikfunktionen in ein mikrofluidisches Gerät ermöglicht die Miniaturisierung und Automatisierung von in-vitro-diagnostischen (IVD) Testverfahren wie dem DNA-basierten COVID-19-Nachweis.

Fluid Management Ansatz für IVD Kartuschen

Eine typische IVD-Kartusche hat Reservoirs oder Blisterbeutel für die Lagerung von Reagenzien, einen Probeneinlass, Kammern für molekulare Assay-Reaktionen und mikrofluidische Kanäle, die alle Strukturen miteinander verbinden. Die genaue Art und Anzahl der mikrofluidischen Strukturen hängt vom jeweiligen Testverfahren und von den Prozessen ab, die auf der Kartusche ablaufen müssen. In der Regel benötigen die Assays Kammern für das Mischen von Reagenzien und Proben, den Moleküleinfang und/oder die Amplifikation, die Ergebnismessung und/oder die Visualisierung. Manchmal müssen auch Zellkulturkammern integriert werden. Keine dieser Funktionen wäre ohne die aktive Fluid-Steuerung möglich, die durch die auf der Kartusche befindlichen und externen Aktuierungskomponenten ermöglicht wird.

Die Komponenten des externen Aktuierungssystems betätigen Pumpen und Ventile, die in die mikrofluidische Kartusche integriert sind. Die On-Chip-Pumpen und -Ventile werden durch die Abdeckung von Kammern und Mikrokanälen mit einer elastischen Membran gebildet. Die dehnbare Membran wird gezogen oder gedrückt und verändert so das Volumen einer Kammer oder den Querschnitt eines mikrofluidischen Kanals. Durch die Bewegung der Membran über einer Kammer werden Flüssigkeiten in die Kammer gezogen oder aus der Kammer gedrückt und an die richtige Stelle der Kartusche transportiert. Der Druck auf die Membran oberhalb eines Kanals kann den Kanal minimieren oder ganz verschließen, um den Fluss zu reduzieren oder zu stoppen. Wie genau die Durchflusskontrolle durch ein externes Betätigungssystem innerhalb des Kartuschenhandhabungsgeräts ermöglicht wird, wird in einem späteren Abschnitt behandelt.

Vorteile die externe Aktuierung von der Kartusche zu trennen

Ein weiterer positiver Aspekt der geteilten Fluidik- und Durchflusskontrollmodule ist, dass die mikrofluidische Kartusche als Verbrauchsmaterial für den einmaligen Gebrauch konzipiert werden kann. Mit anderen Worten: Jede Kartusche wird nur einmal verwendet und nach Abschluss des Tests entsorgt. Auf diese Weise werden die Proben- und Reagenzieninteraktionen immer in einer sterilen Umgebung durchgeführt, und eine Kreuzkontamination zwischen den Tests wird sicher verhindert. Darüber hinaus ermöglicht dieses modulare Konzept die Aktualisierung des Kartuschendesigns, ohne dass Änderungen am Kartuschenhandhabungsgerät vorgenommen werden müssen. Darüber hinaus können Kartuschen mit unterschiedlicher Reagenzzusammensetzung, die für die Analyse verschiedener Krankheits-Biomarker hergestellt wurden, mit demselben Gerät betrieben werden. Diese Vorteile der Modularität in Verbindung mit der Miniaturisierung und Automatisierung machen IVD-Tests in einer Hausarztpraxis oder vor Ort durchführbar. Ein einziges IVD-Kartuscheninstrument kann Tests für mehrere Arten von Diagnosen durchführen, und die Einweg-Kartuschen bieten eine sterile Umgebung außerhalb des Labors.

Externe Durchflussregelung

Bisher haben wir uns mit den Fortschritten bei mikrofluidischen Geräten und dem Konzept der Trennung von mikrofluidischen Kartuschen und externer Durchflusskontrolle befasst. Beide Aspekte sind entscheidend für die Miniaturisierung anspruchsvoller Laboranalysen auf einer mikrofluidischen Kartusche. Nun ist es an der Zeit, einen Blick auf den externen Antriebsteil zu werfen, der eine aktive Durchflussregelung und die Automatisierung der IVD-Tests ermöglicht.

Es gibt verschiedene Ansätze für die Steuerung der Flüssigkeit in Kartuschen, die mit einer elastischen Membran bedeckt sind. Zwei davon sind die Verwendung von pneumatischen und mechanischen Betätigungssystemen:

Pneumatische Steuerung bedeutet, dass die aktive Kraft, die auf die Kartusche ausgeübt wird, von Druckluft oder Vakuum stammt, die von einer Pumpe oder einer anderen Druckquelle erzeugt werden. Das Steuermodul übt einen Über- oder Unterdruck auf die Kartuschenmembran aus, um die On-Chip-Ventile und Pumpen zu betätigen. Wird die Membran des On-Chip-Ventils mit Überdruck beaufschlagt, wird sie ausgelenkt und der mikrofluidische Kanal, auf dem sie sich befindet, geschlossen. Wird das Gleiche für eine Membran auf einer On-Chip-Pumpe getan, verringert sich das Volumen der Pumpenkammer, wodurch die Flüssigkeit aus der Kammer und weiter entlang des Funktionspfads des Assays gedrückt wird. Wird auf die elastischen Membranen, die die Kartusche abdecken, ein Unterdruck ausgeübt, vergrößert sich die jeweilige Kanalbreite bzw. die jeweilige Kammergröße, wodurch die Flüssigkeit in den Mikrokanal oder die Kammer gezogen wird. Mit einem einzigen pneumatischen Multikanal-Aktorikmodul können mehrere On-Chip-Ventile und -Pumpen koordiniert betrieben werden.

Die Flüssigkeitssteuerung in der Kartusche kann alternativ durch mechanische Aktuierung erfolgen. Bei diesem Ansatz wird die elastische Membran durch die physikalische Kraft eines sich bewegenden Stößels ausgelenkt. Man kann das Prinzip der mechanischen Durchflussregelung mit einem Quetschventil vergleichen, mit dem Unterschied, dass statt eines weichen Schlauchs mit kreisförmigem Querschnitt eine weiche Deckmembran in ein On-Chip-Kanalprofil gepresst wird. Ein auf mechanischer Betätigung basierendes Fluidsteuerungssystem kann einfacher aufgebaut werden als ein pneumatisches System, da keine zusätzlichen Komponenten wie eine Pumpe benötigt werden, um mikrofluidische Kanäle zu schließen oder Flüssigkeiten aus Blisterbeuteln oder Pumpkammern herauszupressen. Bei der mechanischen Aktuierung ist es jedoch schwieriger, Flüssigkeiten in eine Kammer zu ziehen, da der mechanische Kolben nicht aktiv an der Membran ziehen kann. Andererseits können die mechanischen Steuerkomponenten mehr Kraft aufbringen als eine pneumatische Lösung und sind daher in der Lage, Blisterpackungen zusammenzudrücken, um flüssige Reagenzien einzuführen.

Herausforderungen bei der Miniaturisierung der Durchflussregelung

Fortschrittliche Mikrofluidik und aktive Fluid Control auf Kartuschen ermöglichen die Automatisierung und Miniaturisierung von IVD-Tests. Die Größe der externen Bauteile zur Durchflussregelung ist jedoch ausschlaggebend dafür, wie klein und tragbar die Lab-on-Chip-Geräte werden können. Je kompakter die Pumpen, Ventile, Sensoren und die Elektronik, die die Durchflussregelung betreiben und koordinieren, desto höher ist der Grad der Miniaturisierung, der erreicht werden kann.

Bis vor kurzem war die Miniaturisierung von Durchflusskontrollsystemen durch die Größe und das Gewicht der traditionell verwendeten elektromagnetischen Ventile und Pumpen begrenzt. Aus diesem Grund hat die Einführung von piezoelektrischen Keramiken und Formgedächtnislegierungen (FGL) die Miniaturisierung und Tragbarkeit von mikrofluidischen Testinstrumenten entscheidend verbessert. Diese beiden neuen Technologien zeichnen sich durch einen wesentlich geringeren Stromverbrauch, ein geringeres Gewicht und eine geringere Größe aus.

Von den beiden Fluidsteuerungstechnologien bieten FGL-Komponenten mit Flachfolienaktor die kleinste Größe und das geringste Gewicht, allerdings mit dem Nachteil einer geringeren Schaltgeschwindigkeit (siehe Vergleich zwischen FGL- und Magnetventilen). Üblicherweise werden magnetische, piezoelektrische und FGL-basierte Komponenten kombiniert, um Leistung, Kompaktheit und Kosten eines Fluidiksystems zu optimieren. Die optimale Lösung hängt vom Fluidikschema ab und davon, wie viele On-Chip-Ventile und Pumpen betrieben werden müssen, um die Fluidikfunktionen des Assays zu ermöglichen.

Beispiele für hochminiaturisierte Durchflussregelung

Zögern Sie nicht, memetis zu kontaktieren, wenn Sie eine maßgeschneiderte pneumatische Lösung benötigen! Sie kann an eine andere Anzahl von Anschlüssen, andere Druckbereiche oder kundenspezifische mikrofluidische Manifolds für die Anbindung Ihrer Kartusche angepasst werden.

Diese beiden Beispiele für Flow Control Systeme sind Darstellungen für pneumatische und mechanische Antriebslösungen für mikrofluidische Kartuschen und Chips. Jeder Ansatz hat seine Stärken und Nachteile, wie wir bereits erörtert haben. Abhängig von der Komplexität der Kartusche und den erforderlichen Kräften des externen Steuerungssystems kann einer der Ansätze vorteilhafter sein - oder sogar eine Kombination von Ansätzen kann der richtige Weg sein. memetis stellt gerne seine Expertise zur Verfügung, um die optimale Lösung für jeden spezifischen Fall zu finden.

Zusammenfassung und memetis Intro

Seit der Einführung der ersten mikrofluidischen Geräte wurden viele technologische Fortschritte gemacht, um die Miniaturisierung von IVD-Tests zu ermöglichen und sie am Point-of-Need durchzuführen. Dank des intelligenten Designs mikrofluidischer Kartuschen in Kombination mit hochgradig miniaturisierten aktiven Durchflussregelungssystemen werden molekulare Tests immer zugänglicher und kosteneffizienter für eine hochwertige Gesundheitsversorgung.

memetis ist seit 2017 Teil der Miniaturisierungsbewegung durch die Bereitstellung von FGL-Komponenten auf Flachfolienbasis. Unser Team hat seitdem zahlreiche (Sub-)Systeme für die Fluidsteuerung gebaut und verschiebt kontinuierlich die Grenzen der Miniaturisierung. Wir haben Erfahrung mit der Integration von FGL-, Piezo- und Magneten-basierten Komponenten in pneumatische und mechanische Durchflussregelungssysteme. Setzen Sie sich mit uns in Verbindung, um zu besprechen, wie memetis Ihnen bei Ihren Miniaturisierungszielen helfen kann!

Zuletzt bearbeitet 27. Februar 2025

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